miR-206はもともと筋分化に特異的なmiRNAであることがわかり、さらに最近では骨芽細胞でも発現し、その発現量が骨芽細胞分化とともに減少するということが確認された。miR-206の過剰発現は骨芽細胞分化を抑制し、miR-206のノックアウトは骨芽細胞分化を促進させたのである。そしてこのメカニズムをさらに研究することによって、ギャップ結合タンパク質コネキシン43が骨芽細胞内miR-206の標的遺伝子であることが明らかとなった。また、miR-206発現中のトランスジェニックマウスは、異常な骨芽細胞分化と低骨量の表現型を呈していた。これらのデータは、miR-206が骨形成上の重要な負の調節因子であり、miR-206の調節が骨芽細胞の運命を左右することを示している。
miR-206 was originally found to be a muscle differentiationspecific miRNA. It was recently discovered that miR-206 was also expressed in osteoblasts, and miR-206 expression decreased with osteoblast differentiation. Overexpression of miR-206 inhibited osteoblast differentiation, and the knockout of miR-206 promoted osteoblast differentiation. Further mechanism studies revealed that the gap junction protein connexin 43 was the target gene of miR-206 in osteoblasts . Transgenic mice expressing miR-206 showed abnormal osteoblast differentiation with a phenotype of low bone mass. These data confirmed that miR-206 was a key negative regulator of osteogenesis, and the regulation of miR-206 determined the fate of osteoblasts.
Runx2とSmad1/5は骨性分化に必要不可欠であり、BMP-2誘導型の多能性間葉系幹細胞株C2C12ではmiR-133とmiR-135がダウンレギュレートされている。Runx2の負の調節因子であるmiR-133は、Runx2mRNAの3'UTRにおける予測上の結合配列に直接結合し、C2C12細胞のRunx2翻訳を阻害する結果、BMP-2によって誘導されたC2C12の骨性分化を阻害することになる。その一方、miR-135はSmad5遺伝子を標的にしてC2C12細胞の骨性分化を抑制する。
Runx2 and Smads1/5 are necessary for osteogenic differentiation. miR-133 and miR-135 are down-regulated in the BMP-2-induced pluripotent mesenchymal cell line C2C12. Further, miR-133 is a negative regulator of Runx2. miR-133 directly binds to the predicted binding sequence in the 30 UTR of Runx2 mRNA to inhibit the translation of Runx2 in C2C12 cells. Thus, miR-133 inhibits the osteogenic differentiation of C2C12 that had been induced by BMP-2. Meanwhile, miR-135 represses the osteogenic differentiation of C2C12 cells by targeting the Smad5 gene.
細胞分裂時にはその細胞内の遺伝物質をコピーする必要がある。このプロセスはDNA複製といわれ、WatsonとOlovnikovは細胞分裂に対する制限がDNA複製の本質に起因すると説明した。DNA鎖を複製する酵素は鎖末端まで複製し続けることができないため、ある程度のDNA損失をもたらす。
When a cell divides, the genetic material inside that cell needs to be copied. This process is called DNA replication. Watson and Olovnikov proposed that the limitation on cell division is rooted in the very nature of DNA replication. The enzymes that replicate a strand of DNA are unable to continue replicating all the way to the end, which causes the loss of some DNA.
例えとして、一本のDNA鎖を一列に長く並んだレンガとし、DNA複製に関しては、レンガ職人がレンガ壁上を後ろ向きに歩きながら一番上の列にレンガを積み重ねていくものと考えよう。レンガ職人は壁の端に到達したとき、複製しなければならないレンガの上に自身が立っていることに気付く。自分の足のところにレンガを置くことはできず、後ろに下がっても壁から落ちることになるため、壁の一番端がむき出しのままとなる。その結果、壁の新しいコピーはオリジナルよりも少し短くなる。
As an analogy, think of a DNA strand as a long row of bricks, and of DNA replication as a bricklayer walking backwards on top of a brick wall laying a new layer on top of that now. When the end of the wall is reached, the bricklayer finds himself standing on top of the brick he is supposed to replicate. Since he can’t put down a brick where his feet are, he steps back and falls off the wall, leaving the very end of the wall bare. As a result, the new copy of the wall is a bit shorter than the original.