Prior to the scheduled procedure the bronchoscopy studies were performed by an experienced chest physician through a laryngeal mask under general anaesthesia. For bronchoscopic evaluation five different imaging modes were used for evaluation of the central airways in a standardized order. After each evaluation the tip of the bronchoscope was retracted above the vocal cords. The order of the different modes was randomized to prevent bias due to scope or coughing induced epithelial lesions and to prevent operator bias. The five imaging modes used in this study are: Standard white light video- bronchoscopy (WLB, using Pentax EB1570 in combination with Pentax EPKi7000 videoprocessor in basic setting); High Definition (HD-) bronchoscopy (HD, using Pentax EB1990i with EPKi-7000 videoprocessor in basic setting); HD-bronchoscopy + surface enhancement (i-scan 1: using Pentax EB1990i and EPKi-7000 with set- tings brightness +0 average, redness 0, enhancement level +4 surface enhancement +4, tone enhancement off, color enhancement off, noise reduction low); HD- bronchoscopy + tone  enhancement (i-scan2:  using Pentax EB1990i and EPKi-7000 with settings brightness +1 average, redness 0, enhancement level +4 surface enhancement +4, tone enhancement colon, color enhancement off, noise reduction low) and Auto Fluorescence Bronchoscopy (AFB – using Pentax EB1970A) in dual video mode (simultaneous image of xenon white light and autofluorescence light source with a laser at wavelength 408 nm and laser power 20 to 40 mW in a Pentax SAFE- 3000 videoprocessor). Depending on the randomization order, changing of the bronchoscopes and videoprocessors was needed. High-definition digital videos were made from all procedures without in screen indications of date, time or reference to patient identification.

予定された処置の前に、経験豊かな呼吸器専門医1名が全身麻酔下でのラリンジアルマスクを通して気管支鏡検査試験を実施した。気管支鏡による評価では、標準手順に従った中枢気道の評価で、5つの異なる光観察モードを用いた。各評価後に、気管支鏡の先端部を声帯のところまで引き戻した。スコープや咳によって生じる上皮病変を原因とするバイアスと、操作者によるバイアスを防ぐため、異なるモードの順序をランダムにした。本試験で用いた5つの光観察モードは、白色光を用いた標準のビデオ気管支鏡(WLB、基本設定でPentax EB1570とPentax EPKi7000ビデオ処理装置の組み合わせ)、高解像度(HD)気管支鏡(HD、基本設定でPentax EB1990iとEPKi-7000ビデオ処理装置の組み合わせ)；HD-気管支鏡 ＋ 表面強調 (iスキャン1：平均的な明度+0、赤色度0、強調レベル+4表面強調+4、トーン強調オフ、色強調オフ、雑音低減の設定でPentax EB1990iとEPKi-7000を使用)； デュアルビデオモード(Pentax SAFE-3000ビデオ処理装置で波長408nm、レーザ出力20~40mWのレーザを備えたキセノン白色光および自家蛍光源の同時画像)HD-気管支鏡＋トーン強調(iスキャン2：平均的な明度+1、赤色度0)、強調レベル+4表面強調+4、トーン強調コロン、色強調オフ、雑音低減の設定でPentax EB1990iとEPKi-7000を使用)、および自家蛍光気管支鏡(AFB－Pentax EB1970Aを使用)である。ランダムに順番を決めたことから、気管支鏡とビデオ処理装置の交換が必要であった。全段階で高解像度デジタルビデオ撮影を行い、その際にはスクリーン上に日付や患者IDを表示しなかった。 

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Cellular senescence is a response of normal cells to potentially cancer-causing events. The term replicative senescence identifies the subset of senescent cells whose arrest in proliferation is associated with their high number of cell divisions (the Hayflick limit – typically between 40 And 60 cell division) [42]. The mechanism for replicative senescence involves each division resulting in a shortening of the telomere region of chromosomes such that a cumulative critical length is reached that does not support the DNA replication machinery. Senescent cells exhibit an irreversible arrest of cell proliferation, an altered function and in some cases a resistance to apoptosis. Besides telomere shortening, inducers of senescence include DNA damage, oncogene expression, and supermitogenic signals [43] and telomere-independent pathways which include: cytoskeletal, interferon-related, insulinlike growth factor (IGF)-related, MAP kinase and oxidative stress pathways [44]. The arrest in proliferation is imposed and maintained on cells by the induction of cyclin-dependent kinase inhibitors p16 and p21 that implement cell cycle arrest [45]. Cellular senescence is associated with typical phenotypic changes such as an enlarged morphology, activation of Fedarko Page 3 Clin Geriatr Med. Author manuscript; available in PMC 2012 February 1. NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript NIH-PA Author Manuscript senescence-associated β-galactosidase, elevated expression of proteases, cell cycle inhibitors and pro-inflammatory cytokines [43]. The contribution of cellular (replicative) senescence to organismal aging has been controversial, though increasingly; evidence appears to link cellular senescence and aging [46,47]. Senescent cells accumulate with age and at sites of age-related pathology [47]. The senescent phenotype (e.g. secretion of IL-6) may be contributory to the pro-inflammatory state observed in normal aging and that is exacerbated in frailty.

細胞のセネッセンスは、がんの潜在的な原因となるイベントに対する正常細胞の反応である。複製セネッセンスとはセネッセンス細胞のサブセットであり、これが増殖中に停止すると細胞分裂数が多くなる(ヘイフリック限界では一般的に 40~60回の細胞分裂が生じる)[42]。複製セネッセンスのメカニズムではそれぞれの分裂期が関与し、染色体のテロメア領域が短くなる結果として、累積的な臨界長が生じてDNA複製装置がサポートを受けられなくなる。セネッセンス細胞は細胞分裂の不可逆的な停止や機能の変化を示し、場合によってはアポトーシスへの耐性を示すことがある。セネッセンスの誘発因子はテロメアの短縮以外に、DNA損傷、がん遺伝子の発現、および分裂促進シグナル[43]、テロメア依存性経路(細胞骨格、インターフェロン関連、およびインスリン様成長因子(IGF)関連、MAPキナーゼと酸化ストレスの経路)などがある[44]。細胞分裂の停止は、細胞周期の停止をもたらすサイクリン依存性キナーゼ阻害因子p16およびp21の誘発によって開始および維持される[45]。細胞のセネッセンスは形態の拡大やセネッセンス関連βガラクトシダーゼの活性化、プロテアーゼ発現と細胞周期阻害因子、および炎症性サイトカインの増加などの典型的な表現型変化に関連している[43]。細胞のセネッセンスと加齢を結び付け得るエビデンスが得られたため、生体の加齢に対する細胞(複製)セネッセンスの寄与に関しては議論がますます活発に行われるようになった[46,47]。セネッセンス細胞は年齢に関連した病変部で加齢とともに蓄積していく[47]。セネッセンスの表現型(たとえばIL-6の分泌など)は、正常な老化で確認される炎症性状態に寄与し、その状態をフレイルティで悪化させる可能性がある。