There was no evidence of effect modification according to sex for participants without diabetes (P = 0.86 for interaction) or for participants with diabetes (P = 0.72 for interaction). Similarly, there was no evidence of effect modification according to age at study entry among participants without diabetes (P = 0.84). However, there was a suggestion of possible effect modification according to age at study entry among participants with diabetes, but the effect was not significant (P = 0.13). We estimated the hazard ratios for study entry at 70 to 78 years of age for participants with diabetes+ (Fig. S2 in the Supplementary Appendix). An increased risk associated with both higher and lower glucose levels appeared to be especially prominent among participants who were older at study entry.
非糖尿病の参加者(相関はP = 0.86)または糖尿病の参加者(相関はP = 0.72)の性別による影響は確認されず、また、試験登録時における非糖尿病の参加者の年齢による影響も認められなかった(P = 0.84)。しかし、試験登録時における糖尿病の参加者の年齢による影響は、有意ではないものの生じていた可能性がある(P = 0.13)。我々は糖尿病の参加者を対象に、70～78歳での試験登録時のハザード比を評価した(付録の図.S2)。高血糖値と低血糖値の両方に関連したリスクの増加は、試験登録時に高齢であるほど顕著になる可能性があった。
Among people without diabetes, no individual participant had data that had a particularly marked influence on model parameter estimates (see the Results S1 section and Fig. S3 in the Supplementary Appendix). Some people with diabetes did have data that had a marked influence on model parameter estimates, and we reviewed their medical records. We repeated our primary analyses after excluding data from one participant with acromegaly (Fig. S4 in the Supplementary Appendix) and after excluding data from that participant and two other participants, each of whom had an atypical natural history of type 2 diabetes (Fig. S5 in the Supplementary Appendix). The exclusion of these data resulted in the near elimination of the suggestion of elevated risk at the lowest glucose levels.
非糖尿病の参加者から得たデータでは、モデルパラメーター推定値に対する顕著な影響が生じていなかった(付録の結果S1セクションと図.S3を参照)。糖尿病の参加者から得たデータでは、モデルパラメーター推定値に対する顕著な影響が何名かで生じていたため、我々はその特定の参加者の診療記録を調査した。そして、先端巨大症の既往歴を有する参加者1名のデータ(付録の図.S4)を除外し、さらに2型糖尿病の特殊な自然経過を呈するこの参加者と他の2名のデータ(付録の図.S5)を除外した後、一次分析を再度行った。これらのデータを除外することにより、最低血糖値におけるリスク上昇の可能性がほぼ0%になった。
Additional adjustment for the APOE genotype did not change our findings (Table S6 in the Supplementary Appendix). Point estimates were similar when 2-year windows of glucose exposure were used rather than 5-year windows, although the risk of dementia was significant only for participants with diabetes when the 2-year window of glucose exposure was used (Table S7 in the Supplementary Appendix). Results were similar when exposure was estimated assuming more dispersed or less dispersed prior distributions for glucose and hemoglobin A1c (Table S8 in the Supplementary Appendix). Results were similar when we accounted for the differences between fasting and random glucose levels (Table S9 in the Supplementary Appendix).
APOE遺伝子型による追加調整は本試験結果に影響を及ぼさなかった(付録の表S6)。点推定値は「5年間のグルコース曝露」よりもむしろ「2年間のグルコース曝露」を使用した場合に近似したが、認知症リスクは「2年間のグルコース曝露」を使用した場合に糖尿病の参加者のみで有意であった(付録の表S7)。グルコースとヘモグロビンA1cの高度または低度分散の事前分布を推測して曝露を評価すると結果は同様であった(付録の表S8)。また、空腹時血糖値とランダム血糖値の間の差異を対象とすると結果はほぼ同じであった(付録のS9)。
Any rise in glycemia is the net result of glucose influx exceeding glucose outflow from the plasma compartment. In the fasting state, hyperglycemia is directly related to increased hepatic glucose production. In the postprandial state, further glucose excursions result from the combination of insufficient suppression of this glucose output and defective insulin stimulation of glucose disposal in target tissues, mainly skeletal muscle. Once the renal tubular transport maximum for glucose is exceeded, glycosuria curbs, though does not prevent, further hyperglycemia.
血糖上昇の主原因は、血漿成分へのグルコース流入量がその流出量を上回ることにある。空腹時において高血糖は肝グルコース産生の亢進に直接関与している。食後はグルコース流出の制御が不十分となり、標的組織(主に骨格筋)のグルコース利用をもたらすインスリン刺激が不完全になるため、グルコース値がさらに逸脱する。グルコース量がその腎尿細管最大輸送量を超えた場合には、さらなる血糖増加を防げないものの、高血糖を抑制するために糖尿が生じる。
Abnormal islet cell function is a key and requisite feature of type 2 diabetes. In early disease stages, insulin production is normal or increased in absolute terms, but disproportionately low for the degree of insulin sensitivity, which is typically reduced. However, insulin kinetics, such as the ability of the pancreatic b-cell to release adequate hormone in phase with rising glycemia, are profoundly compromised. This functional islet incompetence is the main quantitative determinant of hyperglycemia and progresses over time. In addition, in type 2 diabetes, pancreatic a-cells hypersecrete glucagon, further promoting hepatic glucose production.
異常な膵島細胞機能が2型糖尿病の最も重要な特徴である。疾患の初期段階ではインスリン感受性が相対的に低下しているものの、インスリン産生は正常または絶対的に増加している。しかし、血糖増加に同調して適当なホルモンを放出する膵臓β細胞能力など、インスリン動態は深刻な悪影響を受けている。この膵島細胞の機能不全は高血糖症の主要な決定因子であり、時間とともに進行する。さらに2型糖尿病では膵臓α細胞がグルカゴンを過剰分泌するため、肝グルコース産生がさらに亢進する。